Genital sistemin intrauterin dönemdeki gelişimi oldukça kompleks olmakla birlikte diğer sistemlerde olduğu gibi belirli bir düzen içinde gerçekleşmektedir. Doğumdan sonraki ilk 7 hafta morolojik olarak embriyonun cinsiyetinin belirlenemediği dönem olup indifferent dönem adını almaktadır (1-3). Bu dönemden sonra Wolffian kanal gelişimine devam edip Müllerian kanalın gerilediği durumlarda erkek embriyo yönünde cinsiyet farklılaşması görülürken; Müllerian kanalın gelişimine devam edip Wolffian kanalın gerilediği durumlarda dişi embriyo yönünde cinsiyet farklılaşması görülür. Bu gonadal yapılar yapılanmalarını tamamlayıncaya kadar gelişimlerine devam ederek sonunda yenidoğanda tespit edilen morfolojilerine erişirler. Bu süreç içinde bir çok faktör gerek olumlu ve gerekse olumsuz yönde etkilemek suretiyle gonadal gelişimi yönlendirirler. Bunlar içinde esas olarak genetik ve hormonal faktörler oldukça önem taşırlar. Ancak bunların dışında yer alan farklı tipte faktörlerin de gonadal gelişimi etkiledikleri değişik çalışmalarla ortaya konmuştur (1-3).
Genetik faktörlerin genital sistem gelişiminde direkt veya dolaylı bir şekilde etkin olduğunu ortaya konmuştur. Bu faktörler içinde H-Y antijeni, WT-1 geni, Pax-2 geni, Sry geni, Zfx ve Zfy proteinleri, Emx2 geni, Nuclear orphan receptor SF-1/Ftz-Fl ve daha birçok bilinmeyen ve halen üzerinde çalışılmakta olan genler ve proteinler yer almaktadır.
H-Y antijeni, sadece erkek embriyolarda, sper-matik kordonların gelişimini sağlayan faktör olarak kabul edilmektedir. İlk kez Wachtel tarafından 1975 yılında ileri sürülen ve H-Y antijeninin varlığı ile embriyonik erkek gonadlannın cinsiyet farklılaşması arasında bir ilişki olduğunu ileri süren teorinin eksik kısımlarının olduğu, ilerleyen yıllarda yapılan araştırmalarda ortaya konmuştur. Ohno ve arkadaşları 1976 yılında H-Y antijeninin, Y kromozomu ile ilişkili gonadal blastema hücrelerinin testiküler kordonlar arasına girip organize olmasını sağladığını ileri sürmüşlerdir. H-Y antijeninin in vitro ortamdaki etkisi ise 1978 yılında yine Ohno ve arkadaşları ile Zenses ve arkadaşları tarafından yapılan yeniden yapılanma çalışmalarında açık bir şekilde ortaya konmuştur. 1978 yılında Müller ve arkadaşları H-Y antijeninin Leydig hücrelerinin farklılaşmasında etkili olduğunu ortaya koymuşlardır. H-Y antijeni ile ilgili yapılan bu çalışmalar aynı zamanda gonadal gelişime ait bir çok problemin çözümünde fikir verici olmuştur. 1981 yılında Haseltine ve ark bu antijeni gonadal orga-nizer olarak tanımladılar ve daha sonra 1984 yılında yine aynı araştırıcılar Turner sendromlu vakalarda fonksiyonel bir ovaryum ile H-Y antijeninin var olduğunu ortaya koyunca H-Y antijeni varlığı ile testiküler doku varlığının her zaman bir arada olmadığı kanısına varıldı ve seksüel gelişimde ikincil bir rol üstlendiği kabul edildi (4-7). Yukarıda ifade edilen tüm çalışmaların in vitro olması nedeniyle daha detaylı ve in vivo çalışmaların yapılmasının sonuçları daha doğru yönde etkileyeceği kabul edilmiştir (8).
Gonadal gelişimde etkin diğer bir gen WT-1 geni olup hem böbreklerin hem de gonadlann gelişiminde önemli bir görev üstlenmektedir (9-11). WT-1 geni gelişmekte olan testis Sertoli hücrelerinde, böbrek glomerüllerinde, gonadal tüberkülde, ovaryumlann epitelyal ve granüloza hücrelerinde aktif olarak bulunur (10). WT-1 geni ve Orfan Nükleer Reseptör (=Orphan Nuclear Receptor) SF-1/Ftz-Fl günümüz itibariyle cinsiyet farklılaşmasında kesin olarak etkili oldukları ispatlanmış iki adet gendir (12). WT-1 geninin Müllerian Inhibiting Substance (=MIS) ile veya testosteron biyosentezini ve etkisini kontrol eden herhangi bir genle veya erkek cinsiyet farklılaşmasını başlatan Y kromozom geni ile transkripsi-yonel bir ilişki içinde olup olmadığı incelendiğinde, WT-1 genindeki mutasyonun derecesine bağlı olarak gelişmekte olan ürogenital sistemde farklı derecelerde anomalilerin var olduğu gözlenmiştir (9,10). Örneğin WT-1 geninde zayıf derecede bir mutasyon olması kriptorşidizm (=cryptorchidism) ve hipospadias (=hypospadias) ile sonuçlanırken, llpl3 de sitogenetik olarak görülen delesyonlar Wilms tümörü, Aniridi, Genitoüriner malformas-yonlar ve mental Retardasyon ile kombine WAGR sendromuna neden olmaktadır (9,13). WT-1 genindeki çinko uzantıların etkilendiği baskın nokta mu-tasyonlarda ise Denys-Drash sendromu adı verilen ve içinde ambigous genitalia, çubuk şekilli gonad gibi çok sayıda ağır gonadal anomalilerin olduğu bir sendrom meydana gelir (9). WT-1 genindeki ileri derecedeki mutasyonlarda (targeted disrup-tion) ise renal aplazi ve mezonefrik tübül sayısında azalma ile sonuçlanan anomaliler ortaya çıkmaktadır (11). WT-1 geninin homozigot mutasyonların-da ise gonadal gelişim çok erken dönemde durmaktadır (9).
Bir transkripsiyon faktörü olan Pax2 geni bir pronefrik ve mezonefrik tübüllerde, Wolffian kanalında, erken metanefrik yoğunlaşma alanlarında yüksek miktarda bulunur. Salgılama sisteminin gelişiminde mutlak surette gereklidir (11).
Fetal gonadda preSertoli ve prefolliküler hücreler olmak üzere iki farklı tipte destek hücre se-rileri mevcuttur. Bu destek hücre serileri memeli-lerde cinsiyetin belirginleşmesi üzerine etkin olmaktadır.

Bu destek hücre serilerinin geleceği Testis Belirleyici Faktör (=Testis Determining Factor =TDF) geninin ortaya çıkmasına bağlıdır. Eğer bu gen yoksa veya yetersiz miktarda ise çok az miktarda veya geç dönemde destek hücreleri gelişir (14). TDF salgılanmasına neden olan gen memelilerde Sry geni olup testis belirlenmesi için seçilmiş gen görevi görmektedir. Tdy geni ise bu genin farelerdeki eşleniğidir. İnsan ve farelerde bu genler Y kromozomunda cinsiyetin tespit edildiği bölümde yer alırlar. Sry geninin erkek germ hücre serisinde doğum sonrası dönemde de ortaya çıktığı ortaya konmuştur (15). Sry ekspresyonu aynı zamanda erkek seminifer tübüllerindeki Sertoli hücreleri gibi yapısal birimlerin gelişmesi için gerçek anlamda gerekmektedir. Sry mRNA'ın az olduğu erişkin Sertoli hücrelerinde cAMP analoglarının veya FSH uygulanmasının bu vakalarda bu proteinin miktarını arttırdığı yolunda bulgular tespit edilmiştir (15-17). Sry geninin Sertoli hücrelerinde germ hücre gelişimini olumsuz yönde etkileyen MİS gibi faktörlerin üretimini düzenlediği yolunda veriler elde edilmiştir. FSH Sry genini tekrar ortaya çıkarmak suretiyle MİS yapımında azalmaya neden olmaktayken aynı zamanda pubertede spermatogenezisin gelişimi için gerekli olan Sertoli hücrelerinde diğer genlerin aktifleşmesini sağlar (18,19). Bu genler, içinde sper-matogonial çoğalmayı uyaran Steel Büyüme Faktörü'n de bulunduğu değişik faktörleri kodla-maktadır (15).
Çinko uzantı proteinleri içinde yer alan Zfx ve Zfy memelilerdeki X ve Y kromozomlarındaki genler tarafından kodlanmaktadır. Bu proteinler cinsiyet farklılaşmasında, spermatogeneziste ve Turner sendromunda önemli rol üstlenmektedirler. İlginç olarak bu genin mutasyonunun cinsiyet farklılaşması üzerine bir etkisi olmadığı bilinmektedir. Bununla birlikte embriyonik gelişimi etkilediği için dolaylı yoldan bir etki yaptığı düşünülmektedir (20).
Emx2 geni, gelişen ürogenital sistemin epi-telyal bölümlerinde ortaya çıkar. Bu genin mutas-yonlannda böbrekler, üreterler, gonadlar ve genital sistemde tamamıyla gelişim bozukluğu meydana geldiği bilinmektedir. Homozigot mutantlarda go-nadal sistemde duktus deferens, epididimis, duk-tuli efferentes, vezikula seminalis gelişmezken, Müllerian kanalın gelişememesine bağlı olarak da tubalar, uterus, vaginanın üst kısmı tamamen gelişemeden kalırlar. Emx2 geni gonadal hücrelerin çoğalması ve farklılaşması yanında yaşam süresi üzerinde de olumsuz etki yapmaktadır (12).
90 KD Heat Shock Protein (=HSP90) farelerde gonadal gelişim için yukarıda belirtilmiş ve belirtilmemiş bir çok genin ortaya çıkmasının düzenlenmesinde regulatuar rol oynayan bir proteindir. HSP90'nın hücre içindeki konsantrasyonunun artış hem dişi hem de erkek memeli pre-mayotik germ hücreleri için gerekli bir proteindir (21).
Gonadal gelişimi etkileyen faktörler içinde bulunan hormonal faktörler gelişim üzerine oldukça önemli etki yapmaktadırlar. Gebeliğin ilk dönemlerinde farklılaşmamış durumda olan gonadların erkek fenotipinde farklılaşması için endokrinolojik olarak aktif testislerin var olması gerekir. Bu testislerden MİS ve testosteron salgılanır. Cinsiyet farklılaşması süresince yüksek miktarda androjen varlığı Wolffıan kanal stabilizasyonu ve dış genital organlarda maskülinizasyon için gereklidir (22). Wolffıan kanalın stabilizasyonunu androjenler tarafından bu kanalın apoptozisini engellemek suretiyle sağlanır. Müllerian kanalın gerilemesi ve Wolffian kanalın gelişimi epididimis, vaz deferens ve vezikula seminalisin gelişimi ile devam eder. Dihidrotestosteron (=DHT), testosteron metaboliti olup ürogenital sinusdan prostat ve dış genital organların gelişimini sağlar (23). Testosteron DHT'a 5a redüktaz tarafından çevrilir. 5a redüktaz eksikliğinde dış genital organlar dişi fenotipinde gelişir ve aynı zamanda Wolffıan kanaldan gelişen yapılar da normal yerleşiminde bulunur (23,24). Bu etkinin moleküler mekanizması incelendiğinde testosteron ve DHT'un aynı aşırı duyarlıklı reseptör üzerine etki yaptıkları ve bu reseptörün de testosteron ve DHT'u hedef hücre çekirdeğine taşıdığı anlaşılmıştır (25). Yapılan organ kültür çalışmalarında vezikula seminalisin ve epididimisin gelişiminin ve büyümesinin esas olarak DHT'a bağımlı olduğu ancak testosterona bağımlı olmadığı anlaşılmıştır (23). Dişilerde ise Müllerian kanallar Fallop tüplerine, uterusa ve vaginanın bir kısmının gelişimine neden olur. Dış genital organlar ise gonadal farklılaşmanın olmadığı dönemdeki yapıların çok az değişim göstermesi sonucu gelişirler. Gonadal kabartı klitorise dönüşürken, komşu genital kabartılar labium majorlara ve genital kat-lantılar da labium minorlara farklılaşır. Yani dişi dış genital organların gelişimi için hiçbir gonadal hormona gerek yoktur. (24-26). Ancak bu durum bazı memeli türleri için geçerli olup bazı omurgalılarda, kuşlarda ve bir kısım sürüngenlerde östrojenin dişi gonadal sistem gelişimi için kesinlikle gerekli olduğu anlaşılmıştır (26).

Hipopituiter fetüslerde yapılan araştırmalarda sağlıklı gonadal gelişim için hipofizer go-nadotropinler olan FSH ve LH'nın mutlaka gerekli olduğu anlaşılmıştır. Hipofiz bezinin intrauterin dönemdeki hormonal fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. Ancak fetal hipofızden salınan FSH ve LH salgısının tüm gebelik boyunca devam ettiği ve fetüs yaşı ve cinsiyeti ile ilişkisi olduğu ortaya konmuştur. Hipofizer içerik genelde 1. ve 2. trimes-terde tespit edilebilmektedir. Yapılan bir çalışmada erkekte LH ve FSH konsantrasyonunun 20. haftaya kadar arttığı ve bu dönemden sonra sabit bir seviyede kaldıkları tespit edilmiştir. Dişide ise 24. haftaya kadar artışı takiben LH ve FSH içeriği ve konsantrasyonu belirgin şekilde azalmaktadır (27). Hipofizer LH ve FSH'nın içerik ve konsantrasyon artışı ile LH/FSH oranı azalması ovaryumun çok sayıda primordial follikül içermesine bağlıdır. Bunun sonucunda ovaryum primordial follikül içeriğini arttırırken hipofizer gonadotropinler azalmaya devam eder. Bu durum folliküllerde bulunan bazı ürün veya ürünlerin fetal hipotalamus ve/veya hipofizer gonadotropinleri feed-back mekanizmaları ile düzenlediğini göstermektedir. Bunların yanında testis steroid üretme yeteneğini erken dönemde geliştirir ve başta FSH olmak üzere hipofizer gonadotropinleri baskılar. Gebeliğin 20. haftasında hem FSH ve hem de LH'nın en üst konsantrasyona ulaştığı görülür. Bu dönemde erken testiküler steroid üretimi ile bu konsantrasyonlar aşağı çekilir, yani negatif feed-back mekanizması devreye girer. Burada dikkati çeken bir nokta gerek LH ve gerekse FSH için etkin olan feed-back mekanizmaları ile düzenlemenin her iki cinste de gebeliğin ortasında olduğudur. Elde edilen bu veriler bize hipofızin cinsiyet farklılaşması ile ilgili olan fonksiyonlarının daha 16. haftada ortaya çıktığını göstermektedir (27). Gonadektomi uygulanan ratlarda ilk 30 günde plazma LH seviyesinin 14-16 kat artması, FSH seviyesinin 4-6 kat artması ve aynı zamanda hipofizeal gonadotropin içeren hücrelerin sayısının artışı ve hatta tümoral oluşumların gelişmesi ilgi çeken diğer bulgulardır (28).
Müllerian Inhibiting Substance(=MIS) embriyo ve fetus testislerinde bulunan Sertoli hücrelerinden salınan ve glikoprotein yapıda bir maddedir. Anti Müllerian Hormon adını da alır. Paramezonefrik kanalların yani Müllerian kanalların gerilemesini sağlar (29-31). MİS ilk olarak gebeliğin 12. gününde embriyonal Sertoli hücrelerinde tespit edilir ve doğum sonrası 4. güne kadar yoğun bir konsantrasyonda kalır. Normal dişilerde ise MİS ilk olarak büyümekte olan folliküllerde bulunan granüloza hücrelerinde doğum sonrasında 7. günde tespit edilir ve varlığını daha sonrasında da devam ettirir (31). MİS yetersizliği olan erkeklerde testisler tam olarak inmesine ve fonksiyonel sperm üretmesine karşın dişi genital organlarında varlığı görülür ve erkek infertil olur. Testislerde Leydig hücre hiperplazisi ve hatta neoplazisi görülebilir (32). Erkekte testislerde Müllerian kanalların gerilemesine testosteron yanında MIS'ın da etkin olduğu bilinmektedir. Bununla birlikte, özel bir durum olan Freemartin ikizlerde erkek kardeşten dişi kardeşe bu hormonun koryonik damarsal bağlantılar ile geçmesi sonucunda dişi kardeşte ovaryan gelişme geriliği, Müllerian inhibisyon ve internal maskülinizasyon bulguları ortaya çıkabilir (33,34). Memelilere çok benzer genitoüriner gelişim gösteren civcivler üzerinde yapılan bir çalışmada ovaryumun ve özellikle de sol ovaryumun MİS üretmesi ilginç bir bulgudur. Üretilen MİS sağ ovaryumun gelişmesini durdururken kendisinin nasıl etkilenmediği henüz açıklanamamıştır (35). MIS'ın Müllerian kanalda in-hibisyonu apoptozis mekanizması ile gerçekleştirdiği ortaya konmuştur (36). Yapılan bir deneysel çalışmada embriyonik testislerin genetik olarak dişi oldukları tespit edilen 3 günlük embriyoların ekstraembriyonik çölomlanna graftlenmesi sonucunda gonadal cinsiyette tümden ve belirgin bir şekilde tersine dönüş olduğu ve hatta sol gonad lo-junda ovaryum yerine testisin geliştiği görülmüştür. Bu tersine dönüşün nedeninin graftlenen testisin ürettiği MİS olduğu ve MIS'ın kan dolaşımı yoluyla ovaryumlarda gerilemeye neden olduğu ortaya konmuştur (37).

Serotonin ve Melatonin hipotalamohipofizeal sistem yanında direkt olarak üreme organları üzerinde de etkin olan hormonlardır. Bu etkilerin varlığı üreme organlarında indoleamin ve indoleamin reseptörleri varlığı ile ortaya konmuştur. İn-doleaminler büyüme faktörleri ve siklik nükleotid-ler üretiminde etki göstererek oosit olgunlaşması, testis ve tüplerin salgı fonksiyonları üzerinde etkin rol oynarlar. Melatonin ve serotonin ovaryan fol-likül sıvısında yüksek konsantrasyonlarda bulunur ve siklusun değişik dönemlerinde bu konsantrasyonları farklılık gösterir. Melatonin hipofız üzerine LH'ı baskılayıcı ve Growth Hormon (=GH)'ı uyarıcı etki gösterir. Progesteron, oksitosin, insülin benzeri büyüme faktörü-1, cAMP ve vazopressin salınımını baskılar ve cGMP atılımını arttırır. Serotonin ise sadece ovaryan salgı aktivitelerini değil oosit olgunlaşmasını da etkileyici rol oynar. Melatonin de oosit metabolizmasını arttırıcı ve ovulasyonu baskılayıcı etki gösterir. Mayoz bölünmenin tekrar başlamasını veya bovinlerde döllenmiş oositlerin yanklanmasını uyarır. Erkek gonad-lannda Leydig hücrelerinden testosteron salgısını baskılar (38).
Pankreastan salınan glukagon hormonu he-patik glikojen salgısı ile hiperglisemi oluşmasına neden olur. Hiperglisemi fetuste irileşmeye neden olur. İnsülin ise fetus ve plasental ağırlığı belirgin şekilde azaltmak suretiyle geç doğum ve fetal anomalilere neden olur. Gonadal sistem üzerine direkt uyarıcı veya baskılayıcı etkileri bilinmemekle birlikte indirekt etkileri konusunda halen araştırmalar devam etmektedir (39).
Yukarıda sayılan genetik ve hormonal faktörler yanında çok sayıda faktörün de gonadal gelişim üzerine direkt veya indirekt yönde etki yaptığı bilinmektedir. Bu faktörler içinde en çok bilinen ve üzerinde çalışılanlar aşağıda açıklanmıştır.
Fibroblast Growth Factor (=FGF) mezodermal ve nöroektodermal kökenli hücrelerin çoğalması, farklılaşması ve diğer fonksiyonlarının kontrolünde etkin bir faktördür. Transforming Growth Factor b (=TGF b ) tarafından kontrol altında tutulur. FGF ve TGF hipofızer gelişim/yenilenme yanında ovaryan folliküler morfogeneziste de etkindir. Aynı şekilde seminifer tübüller gibi kompleks yapıların gelişiminde çoğalma ve farklılaşmayı etkileyerek etkin olur. Ovaryan dokular üzerinde ise hem luteinizasyon hem de atrezi gelişimi süresince fol-liküllerin hazırlanmasında etkin rol oynarlar (40). TGF b bazı hücrelerin çoğalmasını uyarırken bazılarını baskılayıcı etki yapar. Örneğin TGF bj kültür ortamında göç etmekte olan primordial germ hücrelerini bir yandan baskılarken bir yandan da genital kabartının tüm kemotropik etkilerini uyarıcı yönde etki yapar (41).
Aromataz vücudun değişik bölgelerinde bulunan bir sitokrom p450 mikrozomal enzimi olup an-drojenlerden östrojen gelişmesinde etkindir. Diğer yandan prefolliküler ovaryan dokularda aromataz aktivitesi kontrolü Vazoaktif İntestinal Peptid (=VIP) tarafından sağlanmaktadır. Testislerde ise aromataz aktivitesi in vitro olarak FSH tarafından arttırılırken MİS tarafından baskılanır (42). Aromatazın androjenler üzerine olan etkisi incelendiğinde ve cinsiyet farklılaşmasında androjenlerin rolü de gözönüne alındığında aromatazın cinsiyet farklılaşması üzerine olan etkisi kolayca anlaşılabilir. Nitekim civcivler üzerinde yapılan bir çalışmada aromatazın cinsiyet belirlenmesi üzerine olan etkisi detaylı bir şekilde ortaya konmuştur (43). Yine, yapılan araştırmalarda memelilerde iki ayrı beyin aromataz sisteminin olduğu ortaya konmuştur. Bu sistemler gonada duyarlı hipotalamik sistem ve gonada duyarsız limbik sistemdir. Beyin gelişimi süresince gonadlann olmaması her iki cinste de östrojen uyanmlı gonadotropin şokuna (=EIGS)'ye neden olur. Bu nedenle beyin cinsiyet farklılaşmasının temel kalıbı EIGS varlığıdır ve EIGS blokajı gelişimin beyine ait kalıbında ince bir detay olarak kendini gösterir (44).
Çevre kirliliğinde etkin olan aromatik hidrokarbonların kullanılması suretiyle Mytilus galloprovincialis türü üzerinde yapılan bir çalışmada gametlerin salgılanmasında bir gecikme olduğu ve olgun gonad dokusundaki hemositik infıltras-yonun arttığı görülmüştür. Bununla birlikte, yumurtlamanın düzenli bir şekilde uyarıldığı tespit edilmiştir (45).

TGF b ailesi içinde kabul edilen aktivin (=ac-tivin), aktivin subunitleri ve reseptör mRNA'nın ortaya çıkması gonadal ve mezonefrik hücre çoğalmasını etkilemektedir. Bu veriler aktivin'in fetal gonadal farklılaşmada cinsiyet farklılaşması üzerine olan etkisini ortaya koymaktadır. Aktivin A gonadlann, iç kulak, dil ve akciğerin gelişimi yanında kraniofasyal yapıların gelişiminde etkin rol oynarken, aktivin B mide, merkezi sinir sistemi ve göz kapaklan gelişiminde etkindir. Aktivin AB ise omuz ve ekstremite ve omuz gelişiminde etkin rol oynamaktadır (46,47). Follistatin ise implantasyon sonrası erken dönemde gelişim sırasında ortaya çıkar. Organogenezis süresince aktivinlerin geliştiği yapılarda ve bu yapıların yakınında üretilerek aktivinlerin etkisini düzenleyici rol oynar (46).
Doğal ortamda mevcut olan iyonize radyasyonun da gelişim üzerine etkileri olduğu bilinmektedir. Bu iyonize radyasyon koryonik (=chorionic) hastalıklar olan mol hidatiform, malign mol hidati-form ve koryonepitelyoma (=chorionepithelioma) görülme sıklığı üzerine düşük dozlarda bile arttırıcı etki yaparken (48); aynı miktarda doz Down sendromu ve diğer görülebilir malformasyonları görülme sıklığı üzerine herhangi bir arttırıcı etki yapmamaktadır (49).
Mitomisin C'nin intraperitoneal verildiği fare embriyolarında intrauterin gelişim yetersizliği az görülmekle birlikte; yenidoğanda gonadlar da dahil olmak üzere genel bir gelişim yetersizliği ortaya çıkmakta ve süt çocukluğu döneminde yüksek oranda ölüm görülmektedir (50).

» Nüve Forum » akademik » Tıp Fakültesi

kaynakpdf